当前，我国猪繁殖与呼吸综合征（PRRS，以下简称“猪蓝耳病”）的流行趋势已发生根本性转变。基于ORF5基因分型结果，以类NADC30（L1.8）和类NADC34（L1.5）为代表的L1谱系毒株，已成为全国范围内的绝对优势流行株。然而，我国现有商品化弱毒疫苗多基于L8谱系（如JXA1-R、HUN4-F112、TJF-F92、GDr180、PC株）或L5谱系（如VR2332、R98株）培育，与L1谱系毒株的遗传跨度较大、基因组同源性较低（通常低于85%），导致交叉保护力存在先天不足。在此背景下，开发针对L1谱系的专属弱毒疫苗已成为行业的迫切期盼。

据公开报道，国内多个科研机构已开展L1谱系猪蓝耳病疫苗的相关研究，其中哈尔滨兽医研究所成功研发出我国首个L1谱系减毒活疫苗候选株——SD-R株，该毒株也是目前唯一完成系统交叉保护评价的L1谱系候选疫苗株。

1 SD-R毒株信息

SD-R疫苗候选株是以2016年从山东省分离的类NADC30 PRRSV SD株（L1.8，NADC30-like/L1C）为母本毒株，通过将病毒在Marc-145细胞中连续传代125次而获得的减毒活疫苗候选株。经过125次传代后，SD-R株与亲本毒株相比共产生75个核苷酸改变，其中31个为错义突变并导致氨基酸变化，变异主要集中于Nsp2和次要结构蛋白GP2-4区域，同时在5'-UTR和3'-UTR各存在2处核苷酸稳定突变。遗传稳定性分析结果显示，从第100代至第150代，全基因组氨基酸突变总数稳定维持在31个，未出现新的核苷酸或氨基酸变化，表明SD-R株在Marc-145细胞上已完全适应并达到遗传稳定，适合作为疫苗候选株。

2 SD-R毒株的安全性评价

多项安全性试验结果表明，SD-R株具有较高的临床安全性，具体表现如下：

2.1 无临床反应：以高剂量（2×10^6.0 TCID₅₀）或单剂量重复免疫方式接种28日龄抗原抗体双阴仔猪后，在长达28天的观察期内，所有免疫仔猪均未出现发热、厌食、咳嗽等任何PRRS相关临床症状，与空白对照组仔猪表现一致。

2.2 病毒血症短暂且水平低：高剂量组免疫后7天及14天，仅在少量猪只血液中检测到低水平病毒拷贝（7天检测结果分别为0/5、2/5、1/5；14天检测结果分别为0/5、1/5、0/5），且病毒血症很快自行消失。单剂量免疫组免疫后7天仅少量猪只病原检测呈阳性（1/5、0/5、0/5），14天后血液中已无法检测到病毒核酸，加强免疫后亦未出现病毒血症。其病毒血症持续时间显著短于高致病性PRRSV（HP-PRRSV）疫苗，与经典PRRSV疫苗CH-1R相当。

2.3 组织载量低：免疫后14天对仔猪实施安乐死并剖检，仅在肺、扁桃体、淋巴结等少量组织中检测到低水平的病毒拷贝，且组织病毒载量极低。

2.4 不影响生长性能：免疫组仔猪的平均日增重与空白对照组无显著差异，表明该疫苗对猪只的正常生长发育无负面影响。

2.5 毒力返强风险低：用于致弱的亲本毒株SD本身毒力为中等水平，显著低于HP-PRRSV或类高致病性PRRSV（HP-like PRRSV），从遗传基础上降低了毒力返强的潜在风险。

综上，SD-R株的安全性不低于CH-1R、VR2332等经典弱毒疫苗株。

3 免疫攻毒保护效果

试验1：对同谱系L1.8（类NADC30）毒株的保护——完全临床保护（5/5）

4周龄仔猪用SD-R株单次免疫（免疫剂量为2×10^5.0TCID₅₀/头），免疫后28天分别用中等毒力的同源SD株、异源WK108株（均为类NADC30毒株）攻毒，同一头猪采用肌注和滴鼻两种途径攻毒（攻毒剂量为4×10^5.0TCID₅₀/头），攻毒后观察21天。剖检结果显示：攻毒组均出现不同程度的发热、食欲减退（日增重降低）、咳嗽等临床症状，而免疫攻毒组未出现异常临床症状（临床保护率5/5）；攻毒后，免疫组血液病毒载量较攻毒对照组显著降低（降幅达1000倍以上），同时组织病毒载量亦显著降低；剖检可见，攻毒对照组肺脏呈现典型片状实变、淋巴结出血等病理变化，免疫攻毒组未观察到明显病理变化。

试验2：对异源L1.5（类NADC34）毒株的保护——临床保护良好（5/5）

4周龄仔猪经SD-R株单次免疫（免疫剂量为2×10^6.2TCID₅₀/头），免疫后28天采用TZJ1341-2012株（类NADC34毒株）攻毒，攻毒方式为同一头猪同时经肌肉注射与滴鼻途径（攻毒剂量为4×10^5.0 TCID₅₀/头），攻毒后观察21天并剖检。

攻毒对照组部分猪只出现食欲不振、嗜睡、咳嗽及一过性发热；免疫攻毒组均未出现任何临床症状。攻毒后7-14天，免疫组血液病毒载量显著低于对照组，血液及组织中带毒猪数量少于对照组。免疫组无大体或组织病理变化；攻毒对照组肺部和颌下淋巴结出现典型PRRS病变。

试验3：对L1A变异株的保护——临床保护良好（5/5）

TZJ2756株为L1A变异株，系基于NADC30-like骨架的重组变异株，其骨架为NADC30，GP5基因来源于NADC34。

4周龄仔猪经SD-R株单次免疫（免疫剂量为2×10^6.2 TCID₅₀/头），免疫后28天采用TZJ2756株攻毒，攻毒方式为同一头猪同时经肌肉注射与滴鼻途径（攻毒剂量为4×10^5.0  TCID₅₀/头），攻毒后观察21天（21 dpi）并剖检。

免疫组未出现任何临床症状；攻毒对照组表现为持续发热（3-10 dpi）、咳嗽、厌食、嗜睡。免疫组日增重显著优于攻毒对照组，与空白对照组无显著差异。免疫组5-21 dpi的病毒血症水平显著降低，并于21 dpi时清零。免疫组无明显病理损伤；攻毒对照组3/5猪只出现肺实变和淋巴结出血。

试验4：对异源L8.7（HuN4株）的攻毒保护——临床保护率80%，存活率100%

4周龄仔猪经SD-R株单次免疫（免疫剂量为2×10^6.2 TCID₅₀/头），免疫后28天采用高致病性猪蓝耳病毒HuN4株攻毒，攻毒方式为同一头猪同时经肌肉注射与滴鼻途径（攻毒剂量为4×10^5.0 TCID₅₀/头），攻毒后观察21天（21 dpi）并剖检。

免疫攻毒组存活率为100%（5/5）；攻毒对照组死亡率为40%（2/5）。免疫组仅1只仔猪出现轻微咳嗽，攻毒对照组所有猪只均出现高热（≥41.0℃）、精神沉郁、厌食等严重症状。免疫组日增重显著改善，与空白对照组无显著差异。免疫组胸腺无萎缩，肺部病理损伤明显减轻；攻毒对照组出现严重胸腺萎缩和肺实变。结果表明，SD-R株对异源高致病性猪蓝耳病毒（HuN4株）具有较好的临床保护效果，临床保护率为80%，存活率为100%。 

试验5：对异源L8.7.5（DLF株）的攻毒保护——临床保护良好

经过近二十年的进化，高致病性猪蓝耳病毒（HP-PRRSV）已发生显著遗传变异，演变为高致病性类猪蓝耳病毒（HP-like PRRSV），该亚型同样具有高致病性。DLF株属于L8.7.5（HP-like PRRSV）毒株，与SD-R株全基因组核苷酸相似性为83.3%，属于异源毒株；该毒株攻击4周龄仔猪时，死亡率达40%（2/5）。

4周龄仔猪经SD-R株单次免疫（免疫剂量为2×10^6.2 TCID₅₀/头），免疫后28天采用DLF株攻毒，攻毒方式为同一头猪同时经肌肉注射与滴鼻途径（攻毒剂量为4×10^5.0 TCID₅₀/头），攻毒后观察21天（21 dpi）并剖检。

免疫组和攻毒对对照组仔猪均全部存活（独立致病力试验中，DLF株攻毒死亡率可达40%；本保护试验中，因攻毒时仔猪已达8周龄，抵抗力增强，故未出现死亡）。死亡率方面，免疫攻毒组为0%，攻毒对照组死亡率为40%。免疫攻毒组仅2/5仔猪出现一过性发热（分别于攻毒后1天和5天），无其他典型PRRS症状；攻毒对照组所有仔猪均出现持续高热（持续2-6天，体温≥40.5°C），并伴随嗜睡、咳嗽、食欲减退等症状。免疫组攻毒后的日增重与空白对照组无显著差异，且显著优于攻毒对照组；攻毒对照组日增重显著降低，尤其在攻毒后1-7天及8-14天期间。免疫组无胸腺萎缩现象，肺部病变非常轻微，肉眼观察与空白对照组无明显区分；攻毒对照组3/5仔猪出现胸腺萎缩，且存在重度间质性肺炎，有肺实变。免疫组在攻毒后5-10天的病毒血症水平显著降低，攻毒后21天病毒载量已无法检出；其心、肝、脾、肺、肾、淋巴结等各组织中的病毒载量均显著低于攻毒对照组。上述结果表明，SD-R株能够对HP-like PRRSV毒株提供广泛的交叉保护。

4 交叉保护机制探究

哈尔滨兽医研究所研究团队进一步探索了SD-R株产生广谱交叉保护的机制，研究重点集中于细胞免疫领域：

4.1 体液免疫（中和抗体）的局限性

SD-R株免疫仔猪的血清可对同源毒株（如SD-R株本身）产生高滴度中和抗体。然而，在免疫后28天（攻毒前），血清对HuN4、DLF、LNTZJ1341-2012等不同异源毒株的中和活性普遍较低或无法检测。这提示早期保护可能并非主要依赖交叉中和抗体。仅在攻毒感染后（攻毒后21天），异源中和抗体滴度才会升高，这一变化有助于后期病毒的清除。

4.2 细胞免疫的核心作用

广谱T细胞应答：使用L1.8、L1.5、L8.7等不同亚型的PRRSV毒株体外刺激SD-R株免疫仔猪的外周血单核细胞（PBMC），结果显示其T细胞均产生显著增殖反应（增殖率为6.25% ~18.2%），而CH-1R、HuN4-F112等其他疫苗株诱导的T细胞应答相对较窄。

早期IFN-γ分泌：最早在免疫后14天（14dpv），SD-R株免疫猪的T细胞在受到不同毒株刺激后，分泌IFN-γ的细胞数量显著增加，且这些IFN-γ主要由效应T细胞（包括CD3⁺CD4⁺ Th细胞和CD3⁺CD8⁺ CTL细胞）分泌。

研究认为，SD-R株能够诱导猪体产生广谱且早期的T细胞免疫应答（尤其是IFN-γ应答），这是其对多个不同谱系和亚型PRRSV毒株提供交叉保护的重要机制。

5 结论与展望

哈尔滨兽医研究所团队开发的SD-R候选疫苗株是一款安全、广谱的L1谱系PRRSV减毒活疫苗。该疫苗安全性较高，免疫后无临床反应，且不影响猪只生长性能。在保护效力方面，其不仅能完全保护同源毒株感染，还能对当前中国流行的NADC30-like（L1.8）、NADC34-like（L1.5）、HP-PRRSV（L8.7）以及新出现的HP-like（L8.7.5）和L1A变异株（基于NADC30-like骨架的重组变异株）等不同谱系异源强毒株提供良好临床保护，可显著降低发病、死亡、病理损伤及病毒血症水平。其交叉保护机制主要归因于诱导产生的广谱T细胞免疫应答，而非早期中和抗体。

SD-R株的研发填补了我国L1谱系蓝耳病疫苗的空白，为应对当前复杂的蓝耳病流行态势提供了极具前景的防控工具。未来，该疫苗的进一步临床验证与产业化应用，有望从根本上解决传统疫苗对L1谱系毒株保护力不足的行业痛点。

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